《Neurosurgery》杂志 2023 年3月2日在线发表法国马赛Timone University Hospital, Aix-Marseille University的Hussein Hamdi , Sébastien Boissonneau, Luc Valton ,等撰写的《放射外科胼胝体毁损术治疗顽固性癫痫：19例患者的回顾性长期安全性和有效性评估及文献综述。Radiosurgical Corpus Callosotomy for Intractable Epilepsy; Retrospective Long-Term Safety and Efficacy Assessment in 19 Patients and Review of the Literature》（doi: 10.1227/neu.0000000000002394. ）。

背景:

一些患有难治性癫痫发作的患者，特别是跌倒发作( drop attacks，DAs)，是无法用治疗技术补救的。姑息治疗有很高的外科和神经并发症发生率。

在可行的情况下，切除致痫区为耐药癫痫患者提供停止癫痫的高概率。当致痫带未被确定，也不能进行手术切除时，可以讨论姑息性手术技术。胼胝体切开术(CC)作为一种显微外科干预手段，具有悠久的历史，可缓解难治性使人衰弱性癫痫发作，包括跌倒发作(DAs)，降低损伤风险，提高生活质量。其基本原理是基于胼胝体是癫痫活动传播和同步的关键半球间通路的假设。广泛性癫痫和/或双额癫痫患者常出现DAs。癫痫病致残后果(受伤、住院和戴头盔)的很大一部分也要归咎于癫痫癫痫。

然而，开颅胼胝体切开术的手术并发症和神经系统后果包括梗死、感染、脑水肿/脑肿胀、脑积水、脑室炎、血肿、硬膜下脑脊液堆积性脑膜炎、骨髓炎、深静脉血栓形成、缄默、偏瘫、死亡、断连综合征(完全胼胝体切开CC)、冷漠(额纤维断连)、失用症、记忆障碍、异手综合征、瞬态无运动状态，并发症发生率变化较大，见表1[surgical complications and neurological consequences of open surgical callosotomy procedures include infarction, infection, brain edema/swelling, hydrocephalus, ventriculitis, hematoma, subdural cerebrospinal fluid accumulation meningitis,osteomyelitis, deep vein thrombosis, mutism, hemiparesis, death,disconnection syndrome (complete CC), apathy (frontal fibers disconnection), apraxia, memory deficits, alien hand syndrome, and transient akinetic state with huge variation in complication rate as presented in Table 1]。因此，人们探索了其他技术，包括90年代中期引入的微创放射胼胝体毁损术。

最初的几篇关于小的群体胼胝体毁损术具有高疗效-安全性的放射外科结果的报道是令人鼓舞的，足以使我们在选定的难治性癫痫严重患者中提出这种方法。我们报告了一项回顾性研究，以伽玛刀胼胝体毁损术(GK-CC)治疗19例伴有严重DAs的顽固性癫痫患者。

目的:

评价伽玛刀胼胝体毁损术(Gamma Knife corpus callosotomy，GK-CC)替代显微手术胼胝体切开术的安全性和有效性。

方法:

本研究回顾性分析在2005年至2017年间接受GK-CC的19例患者。

目前的研究旨在对我们研究所的医疗记录中所有接受放射手术胼胝体毁损术治疗顽固性癫痫的患者进行回顾性分析。癫痫发作频率和并发症是评估的主要结局变量。所有患者术前都进行了广泛的电生理和癫痫学检查，并与癫痫学家、神经生理学家、神经外科医生和神经影像学家在一个多学科委员会上进行了讨论。他们表现出不同的癫痫综合征，包括Lennox-Gastaut综合征(N = 7,37%)、双额叶癫痫(N = 14,74%)、SturgeWeber-Krause综合征(N = 1,5%)、Doose综合征(N = 1,5%)、遗传综合征(N = 3,16%)、脑室周围结节性异位(N = 3,16%)、额叶切除包虫病囊肿(N = 1,5%)和脑弓形虫病(N = 1,5%)，详情见表2。

对于所有患者，没有发现可行的治疗性神经外科手术方法，持续存在的DAs使我们提出行GK-CC。此外，这些患者大多有精神合并症，并因癫痫的严重程度而发生认知改变，包括多次摔倒并频繁头部创伤和重度多重药物治疗。所有患者和/或其代表均为GK-CC手术提供知情同意。因为这是一个回顾性研究在我们研究所不需要机构伦理审查委员会的数字。

治疗前安排磁共振(MR)和弥漫性张量成像(DTI)，并使用计算机断层扫描控制MRI畸变的消失。分别于术后3个月、6个月、1年及每年进行脑MRI检查。每个病人的治疗方式都是一样的:伽玛刀外科是按照我们通常的方案进行的。治疗当天上午，在局部麻醉和吸入一氧化二氮的情况下，安装Leksell立体定向头架并固定在头部。4例患者(N = 4,21%)由于依从性有限(精神合并症)需要全身麻醉。使用1.5 T MR扫描仪进行立体定向MR。所使用的序列为Turbo自旋回波冠状T2加权快速自旋回波，稳态构造干涉，T1 3D钆剂(磁化制备快速梯度回波)。系统地进行了脑CT对比成像，以保证较高的准确性。然后，术前DTI研究与立体定位图像协同配准。剂量计划得到详细阐述，以覆盖胼胝体的前三分之二或后三分之一，当前三分之二已经治疗。医生和护理人员用视频和音频工具密切监控每位患者。对每位患者进行定期的临床和影像学随访。

统计分析以可变频率和百分比的描述性分析进行，并附加平均值/中位数和极差数据。

结果:

在癫痫发作和GK-CC之间的中位延迟为20年(6-45年)。

2005年9月至2017年4月，19名癫痫患者(11名男性，8名女性，14名右利手)，中位年龄为35岁(13-50岁)，受益于Leksell伽玛刀(Elekta Instruments)进行的21次放射外科胼胝体毁损术。2例患者采用完整的GK-CC逐步治疗，即在另一次GK-CC治疗干预中，先治疗前三分之二，然后治疗剩余的后部。按50%等剂量线，中位边缘剂量为60 Gy (55-80 Gy)。经治疗的中位体积为1046 mm3 (415-1427 mm3)(表2)。

19例患者中，13例(68%)癫痫控制有所改善，6例无明显改善。在13/19例(68%)癫痫发作改善的患者中，3例(16%)完全无癫痫发作，2例(11%)无跌倒发作（DA）和全身强直阵挛，但仍有其他癫痫发作，3例(16%)仅无DA, 5例(26%)所有类型的癫痫发作频率降低>50%。在6例(31%)无明显改善的患者中，未处理的连接纤维残留和不完全胼胝体毁损术，而不是伽玛刀断开连接失败。7例患者出现短暂的轻微并发症(37%的患者，33%的治疗)。

在平均89个月(42-181)的临床和影像学检查期间，除1例患者癫痫没有改善，随后有先前就存在得认知和行走困难加重(Lenox - Gastaut)外，未观察到永久性并发症或神经系统后果。GK-CC后改善的中位时间为3个(1-6)月。

临床和影像学评估的平均随访时间为89个月，范围为42至181个月(图1)。癫痫发作评估:19例患者中，13例(68%)癫痫发作控制有所改善，6例无明显改善。在13/19例(68%)癫痫发作改善的患者中，3例(16%)完全无癫痫发作，2例(11%)无DAs和全身强直阵挛，但仍有其他癫痫发作，3例(16%)仅无DAs, 5例(26%)所有类型的癫痫发作频率降低50%。表2给出了进一步的细节。表2和图2显示，6例患者未报告任何明显的改善(N = 6,31%)，原因是未处理和无靶向的连接纤维和不完全的胼胝体切开术。GK-CC后临床改善的中位时间为3个月(1-6个月)。

除了1例患者(N = 1.5%)癫痫没有改善和已存在的认知和行走困难(LennoxGastaut综合征恶化)没有加重外，报道的副作用仅为一过性。7例患者出现短暂性轻度并发症(N = 7, 36.8%， 33%)。4例患者临床表现为短暂性颅内高压增高，伴轻度头痛，并在数周内接受皮质类固醇治疗(中位6周，范围4-12周)。1例患者报告在GK-CC持续3个月后6个月出现严重的反复头痛和呕吐的致残性发作。6例患者出现动作迟缓和短暂性轻微嗜睡。4例患者报告短暂性平衡障碍。1例患者在GK-CC治疗6个月后出现短暂性单瘫，6个月内完全缓解(表2)。该治疗过程未出现其他副作用和其他主要并发症。无重大手术并发症，无永久性神经系统后果，无感染，无卒中，无脑积水，无血肿，无断开综合征，无死亡报告。

所有患者的影像学随访显示，放射外科在随访MRI上延迟发生预期治疗效果。这些变化主要是一个环形强化，大致对应于边缘等剂量线。靶标体积显示高T2信号。放射外科后第4 ~ 8个月，胼胝体周围组织出现通过白质束扩散的脑水肿。在放射外科治疗后这些急性放射学改变逐渐消失，只留下所治疗的胼胝体的萎缩外观（leaving an atrophic appearance of the treated part of corpus callosum）。周围脑白质低T1信号支持作用后的脑软化，无脑水肿，无强化。（Low T1 signal of the surrounding white matter was in favor of a myelomalacia after effect, with no edema, and no contrast enhancement ）(图1)。

弥散张量成像分数各向异性显示，在所有病例中，治疗部分胼胝体所有纤维完全消失，如图1所示。

讨论：

Van Wagenen和Herren在1940年首次报道胼胝体毁损术作为一种开放性手术姑息治疗顽固性癫痫。该手术的目的是切断胼胝体半球间连接，以防止癫痫发作的对侧传播。经典的胼胝体切开术中断了胼胝体的前三分之二，但在效果不充分的情况下可以向后扩展。该手术适用于不能从局灶性切除手术中获益的难治性癫痫患者。累积的证据表明开放胼胝体切开术可获得良好的电临床结果，与药物治疗患者相比，癫痫伴跌倒发作明显减少，全身性癫痫发作明显减少，预期寿命延长。开放式经典胼胝体切开术的众多手术并发症和神经系统后果包括感染(1%-12%)、颅内血肿(0%-16%)、脑水肿/脑肿胀(0%- 3%)、卒中(0%-1.5%)、脑膜炎、缄默症、偏瘫和死亡(0%-12.5%)。完全性胼胝体切开术后，也有报道出现连接断开综合征(6%-100%)、失用症、触觉和/或视觉障碍、失写症、忽视和阅读障碍(如表1所示)，但无永久性并发症。

由于并发症发生率，随着时间的推移，对不同手术的额外改进已经得到探索，包括前额半球间入路、分阶段胼胝体切开术、前胼胝体切开术，以及最近，Regis等人于1994年引入伽玛刀（GK）放射胼胝体毁损术（GK-CC）和。GK放射外科作为癫痫手术的一种方法。GK-CC是一种微创替代开放CC的方法，其手术风险低于延迟效应的代价。

Pendl等于1999年首次引入了最大剂量为170Gy的GK-CC(在3例患者中，见表3中详细信息No. 1-3)。作者报道，平均随访38个月(约3年)，DAs和全全性强直阵挛发作的频率显著降低，无永久性并发症。同一组仅发表了少数小的研究系列(共16例患者，8个中心，GK = 15,直线加速器= 112)，其他组证实前部或后部放射外科胼胝体切开术具有良好的安全性和有效性，很少出现暂时性并发症，如脑水肿引起头痛和短暂恶心。

我们在表3中报告了通过放射外科治疗顽固性癫痫的胼胝体切开术。我们的19例患者接受了GK-CC治疗，平均随访89个月，是临床和影像学随访时间最长、规模最大的。68%的患者使用DAs减少，37%的患者完全停止DAs，我们的DAs减少率与先前报道的接近。有趣的是，往往会随着时间的推移而提高疗效。

在我们的研究中很明显，与开放胼胝体切开术相比，GK-CC具有优势的安全性。Regis和Robert于1999年报道了对于难治性癫痫患者，放射外科外科相对于显微手术的优势。我们没有观察到认知能力下降，除了1名患者继续患有癫痫。然而，值得注意的是，所有这些患者都受到严重的神经认知恶化的影响，这可能解释了缺乏可测量的神经心理恶化。已在文献中描述部分或完全性中断胼胝体半球间纤维的神经后果。然而，由于癫痫的严重程度以及相关的精神和认知合并症，在大多数认知能力相对“损失不大”的患者中详细的认知评估是不可行的（detailed cognitive assessment was not feasible in most of the patients who had relatively “little to lose” cognitively）。胼胝体切开术的范围因手术中心而异。前部三分之二和完全胼胝体切开术均可改善癫痫发作控制。如表1所示，完全CC比前部部分性CC有更高的癫痫控制率。前部或保留压部的三分之二胼胝体切开术的原因是保留足够的纤维以减少神经系统后果的风险。特别是断开综合征和失用症。在我们的研究中，患者行前部胼胝体切开术，有3例患者在前部胼胝体切开术效果不理想后，经逐步完全胼胝体切开术有明显改善。其中一例是通过显微手术进行前部胼胝体切开术。

本系列病例中未见断连综合征，特别是3例完全性胼胝体切开术。与用于内侧颞叶癫痫（mesial temporal epilepsies）和下丘脑错构瘤的“低剂量”(通常按50%等剂量线的17 - 24Gy)相比，GK-CC的剂量处方要高得多，按50%等剂量线中位边缘剂量为60Gy(55-80Gy)。这是因为其目的是中断胼胝体白色连接纤维。第一批患者使用与Pendl等人发表的剂量处方相似的剂量处方进行治疗。放射外科“边缘剂量”随着时间的推移而逐渐减少。因此，边缘剂量已从80Gy减少到55Gy。有趣的是，这种剂量的大幅减少并没有导致功效的丧失。体积通常是放射外科外科的主要限制因素。在我们的研究中，中位靶体积为1046 mm3 (415-1427 mm3)，这就是为什么我们只在结果不充分的情况下使用后验完成的两步策略（two-step strategy with a posterior completion）。

在我们的研究中，使用DTI研究观察了所有患者的胼胝体纤维减少的视觉观察(图1)。值得注意的是，那些在胼胝体切断术后临床结果令人失望的患者也表现出DTI序列上的纤维中断。这一影像学评估与目前的文献一致，特别是Moreno-Jimenez等的工作。他们报告了伽玛刀外科导致胼胝体缓慢而进行性轴突和神经元变性。这一基本原理可以解释反应失败是由于残余的未经治疗的后部三分之一和其他连接纤维，而不是由于伽玛刀本身。到目前为止，在这一系列的GK-CC中，我们没有观察到任何永久性并发症或永久性神经后果。在开放、微创或非侵袭性手术中，可以观察到某些病例或有反应病例的残留癫痫发作，并可以通过其他未经治疗的残余连接纤维来解释。我们的研究结果支持考虑作为癫痫治疗替代工具的放射外科具有更高的安全性和有效性。

结论:

伽玛刀胼胝体毁损术在治疗难治性癫痫患者中是安全、准确的，疗效与开颅胼胝体切开术相当。

在我们的系列研究中，GK-CC被证明是一种耐受行良好、高效和安全的标准开放式手术的替代方案。无永久性并发症，神经病学后遗症，并可逐步完成不满意的既往胼胝体切开术是其主要优势。到目前为止，目前的研究是临床和影像学随访患者人数最多，随访时间最长的工作。为了更全面的分析，建议进行进一步作前瞻性和更大规模的研究。

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